Hormonii sexuali si preparatele similare, gonadotrofinele, antagonistii hormonilor sexuali ; Estrogenii

Hormonii sexuali si preparatele similare, gonadotrofinele, antagonistii hormonilor sexuali

O serie de medicamente hormonale si antihormonale, naturale sau obtinute prin sintezã, pot interveni specific in dezvoltarea si maturarea organelor sexuale primare si a caracterelor sexuale secundare, feminine si masculine, in manifestarea comportamentului sexual, in evolutia ciclului menstrual, in dezvoltarea foliculilor ovarieni si a corpului galben, in mentinerea sarcinii, in procesul de spermatogeneza, in producerea steroizilor sexuali.

Estrogenii

Aceasta grupa cuprinde hormoni steroizi naturali si compusi de sinteza, care au proprietati feminizante si contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal, pregatind tractul genital feminin pentru fertilizare.

Principalul estrogen natural – estradiolul – se formeaza in ovar, in foliculul Graaf.

Are drept precursor testosteronul, din care rezultã aromatizarea inelului A al nucleului steroidic si pierderea substituentului 19-metil.

Alti 2 estrogeni naturali, mai putin activi – estrona si estriolul – se formeazã din estradiol.

Estrogenii incep sa fie secretati la pubertate, sub influenta hormonului adenohipofizar foliculostimulant ( folitropinã, FSH ).

Secretia prezinta variatii in cursul ciclului menstrual, fiind maxima in ziua a 14-a, atunci cand se produce ovulatia ; in aceasta zi, concentratia estrogenilor in plasma ajunge aproape de 6 pg / ml si cantitatea excretata urinar este de 25-100 µg.

In timpul sarcinii, estrogenii sunt produsi mai ales de catre placentã, in cantitati progresiv crescande pana la nastere, cand valorile ajung de circa 100 de ori mai mari decat in afara sarcinii.

Principalul estrogen secretat de placentã este estriolul.

Cantitati mici de estrogeni sunt produse de catre corticosuprarenala si testicul.

Estrogenii naturali circula in sange ca atare, si sub forma de conjugati, legati de o globulina ( SHBG ) si de albumina.

Sunt inactivati predominant in ficat, si se elimina prin urina, mai ales ca glucurono- si sulfoconjugati.

O parte intrã in circulatia enterohepatica si se eliminã in mica masura prin scaun.

Mici cantitati de estrogeni se elimina prin lapte.

Efectele biologice tipice ale estrogenilor constau in stimularea proliferarii celulelor tractului genital si ale glandei mamare.

In plus, estrogenii :

1. induc modificari :

Ø      vasculare,

Ø      cutanate,

Ø      osoase,

2. si exercita actiuni asupra sistemului nervos central si hipofizei,

Ø      cu modularea activitatii gonadotrope si

Ø      determinarea comportamentului sexual.

Estrogenii provoaca maturarea organelor sexuale, dezvoltarea caracterelor sexuale secundare si determina comportamentul sexual feminin la fetele pubere, mentinand caracteristicile sexului feminin pe tot parcursul perioadei de activitate genitala.

In cadrul ciclului menstrual, estrogenii declanseaza si sustin proliferarea mucoasei uterine, provoaca o secretie apoasa abundenta a glandelor endocervicale si determina maturarea epiteliului vaginal.

Impreuna cu progesteronul, modifica tractul genital si glanda mamara in vederea sarcinii.

Scaderea activitatii estrogenice si progestative la sfarsitul ciclului menstrual, declanseaza menstruatia.

Cresterea cantitatii de estrogeni exercitã un control inhibitor asupra hormonului hipofizar eliberator specific, si micsoreaza consecutiv secretia de hormon foliculostimulant.

Estrogenii au actiuni metabolice multiple, dar obisnuit nerelevante clinic.

Astfel, estrogenii :

1. cresc anabolismul proteic,
2. favorizeaza retentia hidrosalina,
3. micsoreaza toleranta la glucoza,
4. modifica lipidele plasmatice ( cresc lipoproteinele cu densitate mica si trigliceridele ),
5. modifica procesul coagularii ( cresc concentratia factorilor VII si X, o scad pe cea de antitrombina III ).

Estrogenii actioneaza asupra unor receptori specifici, din citosolul celulelor tintã, la nivelul :

1. uterului,
2. vaginului,
3. glandei mamare
4. si al sistemului hipotalamo-hipofizar.           

Hormonul se leaga puternic de proteina receptoare, formand un complex care, dupa ce sufera transformari, patrunde in nucleu, unde se leaga de cromatina.

Consecutiv, este stimulata ARN-polimeraza, creste sinteza de ARN, apoi sinteza unor proteine ( inclusiv a receptorului citosolic, care se reface ).

Mai tarziu, se produce replicarea ADN, cu stimularea multiplicarii celulare.

Intensitatea actiunii estrogenice este dependentã de afinitatea estrogenului, fata de receptorii citosolici si de retinerea, timp suficient, in nucleu, a complexului format.

Estradiolul ( ca si estrogenii de sinteza ) are o afinitate mare pentru receptorul citosolic, si o viteza de disociere lenta de receptorul nuclear, avand actiune intensa.

Comparativ, estrona si estriolul, care au afinitate redusa si disociaza repede, au actiune slaba.

Un alt factor important este variatia cantitatii receptorilor, in functie de concentratia estradiolului – concentratiile mari de hormon determina concentratii mari ale proteinei receptoare, in citosol.

Concentratia estradiolului in tesutul endometrial este, de exemplu, de 4, 5 pmol / g in faza folicularã tardivã, si de 1, 8 pmol / g in faza proliferativã, concentratia proteinei receptoare fiind de respectiv 30 pmol / g si 7 pmol / g, in cele doua faze.

Transformarile metabolice ale estrogenilor implicã, de asemenea, modificari si limitari ale efectelor tisulare.

In miometru, de exemplu, estradiolul se poate transforma in estronã, mai putin eficace, sub influnta 17 beta-hidroxisteroid dehidrogenazei, a carei activitate este stimulata de progesteron.

Acest proces limitativ nu este valabil pentru estrogenii de sinteza ( derivati de estradiol si de stilben ), care nu reprezinta substraturi pentru enzima.

In hipotalamus se formeaza 2-hidroxi- si 2-metoxiestronã, care au probabil un rol in modularea secretiei de gonadotrofine hipofizare.

O serie de stari patologice sunt caracterizate prin deficit de estrogeni.

In tulburarile de menopauza, scaderea producerii de estrogeni este principala cauza a instabilitatii vasomotorii, atrofiei genitale si osteoporozei.

Administrarea de estrogeni, pe cale generala, atenueaza sau suprima repede tulburarile vasomotorii, iar tratamentul prelungit poate realiza beneficii in osteoporoza ( se asociaza, eventual, cu preparate de calciu ).

Se recomanda cure ciclice, primele 21-25 de zile ale fiecarei luni, cu asocierea unui progestativ in ultimele 10-14 zile ale ciclului.

La nevoie, se pot asocia androgeni in doze mici, ciclic, primele 21 de zile, in scopul cresterii libido-ului si ameliorarii starii generale.

Pentru combaterea atrofiei genitale ( vaginitã atroficã,  kraurozis ) se utilizeaza estrogeni in aplicatii locale.

In general, tratamentul hormonal trebuie sa foloseasca dozele cele mai mici active simptomatic, si sa fie limitat in timp.

Pentru profilaxia si combaterea osteoporozei, este necesara administrarea prelungita de estrogeni, de aceea raportul beneficii / riscuri trebuie evaluat cu grija ; de multe ori, este mai avantajos un tratament simplu cu calciu.

Lipsa de dezvoltare a ovarelor la pubertate, in cadrul hipopituitarismului si in Sindromul Turner ( o boala cromozomiala ), este caracterizata prin imaturitate sexuala.

Administrarea de estrogeni declanseaza dezvoltarea organelor sexuale ( cu exceptia ovarului ) si a caracterelor sexuale feminine.

In primul an, se administreaza continuu doze mici, care se cresc progresiv ; apoi se administreaza ciclic, doze relativ mari, pentru a initia perioadele menstruale.

Asocierea de androgeni, in cantitati mici, favorizeaza cresterea ( este insa necesara prudenta, pentru a evita inchiderea precoce a epifizelor ).

Hipopituitarismul impune, in functie de situatie, un tratament hormonal complex ( hidrocortizon, hormoni tiroidieni, estrogeni, androgeni, hormon de crestere ).

Sangerarile uterine disfunctionale sunt datorate, de cele mai multe ori, stimularii estrogenice a endometrului, consecutiv lipsei ovulatiei.

Daca sangerarea este profuzã si periculoasã se recomandã injectarea frecventã de doze mari de estrogen, pana la oprirea hemoragiei, apoi se continuã prin cure ciclice de estrogen-progestativ.

Cand sangerarea este moderatã sau slabã, se recomanda, de la inceput, cure ciclice de estrogen-progestativ.

In amenoreea prin insuficienta estrogenica se administreaza un estrogen timp de 1-2 luni, asociind in continuare un progestativ, in cure ciclice.

Daca secretia de estrogeni este adecvata, se administreaza de la inceput cure ciclice de estrogen-progestativ.

Estrogenii ( si alti hormoni sau antihormoni sexuali ) pot fi utili in cazuri selectionate de cancer ale unor organe hormonodependente.

Tratamentul cu estrogeni provoaca uneori remisiuni in cancerul de prostata, inhiband atat dezvoltarea acestuia, cat si a metastazelor.

Efectul se datoreste inhibarii secretiei de gonadotrofine hipofizare, si antagonizarii directe a androgenilor.

Estrogenii provoaca frecvent greatã, dar aceasta este de obicei putin suparatoare si se atenueaza cu continuarea tratamentului.

Alte efecte nedorite, relativ frecvente dar minore, ale estrogenilor sunt :

1. anorexie,
2. diaree,
3. cefalee,
4. iritabilitate,
5. depresie,
6. crestere in greutate,
7. tensiune mamara,
8. cloasmã,
9. sangerari intermenstruale,
10. modificarea libido-ului,
11. candidoza vaginala.

La barbat se pot produce :

1. scaderea libido-ului,
2. ginecomastie,
3. atrofie testiculara.

Mai rar, survin reactii adverse grave, care impun oprirea medicatiei.

Astfel, sub tratament estrogenic cu doze mari, prelungit, este crescuta frecventa afectiunilor trombo-embolice :

1. tromboflebite,
2. tromboembolii,
3. accidente coronariene si
4. accidente cerebrovasculare.

Aceste fenomene au fost atribuite maririi coagulabilitatii sangelui, cresterii agregabilitatii plachetare si favorizarii stazei venoase ( prin diminuarea tonusului venelor ).

Ocazional, se produce hipertensiune arteriala ( reversibila ), care este probabil generata de sporirea activitatii sistemului reninã-angiotensinã-aldosteron.

Estrogenii pot afecta ficatul, cu cresterea trecatoare a valorilor bilirubinemiei, transaminazelor si fosfatazei alcaline ; rareori se produce icter colestatic.

Calculoza biliara este favorizata in conditiile tratamentului prelungit ( creste concentratia colesterolului si scade concentratia acizilor grasi in bila ).

Studii epidemiologice au semnalat o frecventa crescuta ( pana la, de 5-15 ori ) a cancerului de endometru, la femeile tratate cu estrogeni in doze mari, timp indelungat ( 5 ani, sau mai mult ).

Estrogenii sunt contraindicati in timpul sarcinii, mai ales in primul trimestru, cand pot influenta tractul genital fetal in dezvoltare, si pot provoca malformatii la nivelul inimii si membrelor.

De asemenea, sunt contraindicati in perioada de alaptare.

Trebuie evitati in bolile hepatice severe, sau recente.

Antecedentele tromboembolice, tulburarile cerebrovasculare, boala coronariana, valvulopatiile, hipertensiunea arteriala reprezinta alte contraindicatii.

Cefaleea severa, tulburarile oculare, cresterea presiunii arteriale, care pot semnala complicatii vasculare grave, impun oprirea medicatiei.

Estrogenii nu trebuie folositi la bolnavii cu porfirie ( deoarece stimuleaza sinteza porfirinelor ).

Tumorile maligne de sân si uter interzic estrogenii ; acestia nu trebuie folositi nici in prezenta hemoragiilor genitale nediagnosticate.

Din cauza riscului cancerului de endometru si al patologiei mamare, se recomanda utilizarea de doze mici si asocierea unui progestativ, atunci cand se fac tratamente prelungite.

Diabetul, hiperlipidemiile, obezitatea, tumorile benigne de sân si uter, galactoreea, insuficienta hepatica, insuficienta renala, bolile de colagen, anemiile, colestaza recurenta sau pruritul gravidic recidivant, litiaza biliara, otoscleroza sunt contraindicatii relative.

Administrarea concomitenta de barbiturice, rifampicina sau fenitoina scade eficacitatea tratamentului estrogenic.

Aceste medicamente induc enzimele metabolizante hepatice, accelerand inactivarea hormonilor.

Estrogenii folositi terapeutic cuprind :

1. steroizi naturali :

Ø      estradiol ca atare si sub forme esterificate prin sinteza,

Ø      estronã,

Ø      estriol,

Ø      estrogeni sulfoconjugati din urina de iapã,

2. steroizi sintetici, derivati de estradiol :

Ø      etinilestradiol,

Ø      mestranol,

3. steroizi sintetici, derivati de stilben si inruditi :

Ø      dietilstilbestrol,

Ø      dienestrol,

Ø      hexestrol,

Ø      benzestrol,

Ø      clorotrianisen,

Ø      metalenestril.

( Extras din Bazele Farmacologice ale Practicii Medicale, Volumul II, Prof. Dr.doc. Valentin Stroescu, Ed.Medicala, Bucuresti, 1988 )